הסדרה אודות שני צעירים, פיזיקאים מחוננים העובדים במכון הטכנולוגי של קליפורניה: לאונרד, העוסק בפיזיקה ניסויית, ושלד, העוסק בפיזיקה תאורטית. שניהם גרים כשותפים בדירה בעיר פסדינה שבקליפורניה. שכנתם פני, היא מלצרית השואפת להיות שחקנית מפורסמת. חבריהם הקרובים של לאונרד ושלדון הם ראג'ש והווארד. מאפיין כללי של דמויות המדענים הוא אי השתלבות חברתית ועולם פנימי בו קומיקס ומדע בידיוני תופסים מקום נרחב. בדיחות רבות נסובות סביב פרשנות שונה למצבים חברתיים של הגיבורים. ישנו גם מעיין 'הומר פנימי' בנוגע לתחומי המדע בכלל ופיזיקה בפרט.