הסיפור מתרחש קצת אחרי RE5 בכלא הידוע לשמצה באי אלקטרז, שם נעקוב אחר שני קווי עלילה נפרדים הכוללים את ליאון קנדי וכריס רדפילד הגיבורים האייקונים מהמשחקים המקוריים. ליאון הולך בעקבותיהם של כמה בחורים רעים שחטפו מדען- ד"ר אנטוניו טיילור, עם מידע מסווג שעלול לסכן מיליונים. למרבה הצער, המרדף שלו נדחף על ידי אישה מסתורית שמופיעה משום מקום. בינתיים, על כריס רדפילד מוטלת המשימה לחקור זיהום מסתורי שהשתלט על סן פרנסיסקו יחד עם ג'יל ולנטיין. כשהוא חופר לעומק, הוא מבין שכל הקורבנות ביקרו במקום מסוים אחד - כלא אלקטרז.