שרלוק מתארת את הרפתקאותיהם של שרלוק הולמס וד"ר ג'ון ווטסון, גיבורי הקלאסיקות של ארתור קונאן דויל, בעלילות עכשוויות בלונדון של המאה ה-21. הצמד לא יכלו להיות יותר שונים, אך ההברקות האינטלקטואליות של שרלוק, יחד עם הפרגמאטיות של ווטסון, מעצבים ברית בלתי שבירה. לשרלוק יש מוח אנליטי ייחודי, שמעניק לו פרנסה ומרחיק ממנו שעמום, על-ידי פענוח פשעים. הפרטים האיקונים מספריו המקוריים של קונאן דויל נשמרו, אך בגרסה המודרנית משתמשים השניים בטכנולוגיה העדכנית - סמארטפונים, מחשבים, אס-אם-אסים, אינטרנט וג'י-פי-אס.